近日，药物化学权威期刊Bioorganic Chemistry (IF = 5.1)在线发表了沈阳药科大学制药工程学院陈国良教授课题组和生命科学与生物制药学院王立辉教授课题组在新型HIF-1/EZH2抑制剂研究领域的最新成果，文章题目为"2,2- Dimethylbenzopyran derivatives containing pyridone structural fragments as selective dual-targeting inhibitors of HIF-1α and EZH2 for the treatment of lung cancer"。

课题组前期发现抑制EZH2导致HIF-1α活性增强，相反，抑制HIF-1α会促进SUZ12转录，导致EZH2酶活性增强和H3K27me3水平升高，HIF-1α和EZH2相互作用形成了一个负反馈环，影响彼此的活性。本文以课题组前期报道的HIF-1α抑制剂DYB-03和FDA批准的EZH2抑制剂Tazemetostat为先导化合物，利用拼合原理并结合计算机辅助药物设计，设计并合成了一系列含有吡啶酮结构的2,2-二甲基苯并吡喃衍生物。经生物活性筛选，发现化合物D-01对HIF-1α (IC₅₀= 4.86 ± 0.87 μM)和EZH2 (IC₅₀= 0.99 ± 0.004 μM)具有良好的抑制活性。体外实验表明，化合物D-01显著抑制A549细胞的迁移、克隆、侵袭和血管生成，并且化合物D-01对A549细胞的迁移和克隆的抑制能力优于先导化合物DYB-03和Tazemetostat，并表现出较好的药代动力学特征和安全性。本文的研究结果为HIF-1α和EZH2双靶向化合物的研发奠定了基础。

制药工程学院药物化学专业2023级博士徐华伸和生命科学与生物制药学院药理学专业2021级硕士生张杰为文章共同第一作者，沈阳药科大学制药工程学院陈国良教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为本文共同通讯作者。

该文章的DOI链接为：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107419.