近日，药学学科权威顶级期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》(IF=14.5)在线发表了沈阳药科大学翟鑫教授和王立辉教授课题组在表观遗传调控用于肿瘤治疗领域的新进展，即靶向R231Q突变型DOT1L抑制剂的首次发现及其用于肺癌治疗的探索。文章题目为“Discovery of first-in-class DOT1L inhibitors against the R231Q gain-of-function mutation in the catalytic domain with therapeutic potential of lung cancer”。

DOT1L是唯一已知的H3K79甲基转移酶，在转录调节、胚胎发育、细胞周期调节、维持正常生理机能等方面具有重要作用，其功能失调会导致多种恶性疾病的发生。DOT1L作为白血病治疗靶点得到广泛研究，多个小分子抑制剂被相继报道。本研究团队近期研究发现，以R231Q为代表的催化域突变可显著增强DOT1L蛋白的酶活性，提升肺癌细胞内H3K79二甲基化的水平，进而异常激活MAPK/ERK信号通路（图1），最终导致肺癌细胞的异常增殖、迁移，及耐药性的全面增强。该研究证实了DOT1L^R231Q突变蛋白对肺癌发生发展的关键促进作用，是肺癌治疗的潜在有效靶标（Science Advances. 2023, 9(22): eadc9273.）。

图1. DOT1L^R231Q突变蛋白促肺癌机制。

分子动力学模拟发现，R231Q突变会诱导蛋白的SAM结合腔增大，针对该结构特征，以SGC0946为先导化合物，经过两轮结构优化，得到了一系列DOT1L^R231Q抑制剂，发现了优选分子37。

图2. DOT1L^R231Q抑制剂的合理设计。

化合物37表现出了优异的体外、体内抗R231Q突变肺癌活性（TGI = 54.38%），且安全性良好，腹腔注射的生物利用度为97.2%，半衰期为1.93 h。机制研究表明，化合物37能有效降低H460^R231Q细胞内RAF1的表达，通过调节MAPK/ERK信号通路来抑制携带R231Q突变癌症细胞的恶性表型（图3）。

图3.化合物37的部分药理实验结果。

制药工程学院药物化学专业2020级博士生谭泽晖和生命科学与生物制药学院药理学专业2021级硕士生郭宁为文章共同第一作者，沈阳药科大学制药工程学院翟鑫教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为共同通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目的支持。

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.018