近日，药物化学领域权威期刊Bioorganic Chemistry (IF = 5.1)发表了沈阳药科大学制药工程学院胡春/刘晓平课题组和中国科学院深圳先进技术研究院王言团队在VEGFR-2抑制剂研究领域的最新成果，文章题目为“Discovery of novel thiophene-3-carboxamide derivatives as potential VEGFR-2 inhibitors with anti-angiogenic properties”。

血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factorreceptor-2，VEGFR-2）在肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。选择性阻断VEGFR-2可以抑制受体磷酸化和血管生成，进而直接促进肿瘤细胞凋亡。本文以VEGFR-2抑制剂PAN-90806为先导化合物，基于分子动力学模拟结果，运用生物电子等排、构象限制等策略设计合成了一系列噻吩-3-甲酰胺类衍生物。经生物活性筛选，发现化合物14d具有良好的VEGFR-2激酶抑制活性（IC₅₀= 191.1 nM），对人结肠癌细胞HCT-116（IC₅₀= 4.72±0.24μM）、人乳腺癌细胞MCF-7（IC₅₀=7.39±0.22μM）、人前列腺癌细胞PC-3（IC₅₀=2.96±0.13μM）和人肺癌细胞A549（IC₅₀=2.22±0.19μM）具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性，对人胚肾细胞HEK293T具有较低的细胞毒性（IC₅₀=91.27±1.03μM）。

体外VEGFR-2激酶抑制实验和CETSA实验表明14d在细胞内作用的靶点是VEGFR-2。通过Western Blot实验证明14d可以剂量依赖性地阻断A549细胞内VEGFR-2磷酸化及其下游MEK-ERK信号通路的传导。细胞水平实验表明14d可以显著抑制肿瘤细胞的增殖，并通过降低MMP-9蛋白含量阻止肿瘤细胞的迁移和HUVEC细胞血管形成。不同浓度的14d可以阻滞A549细胞周期停滞在G1期，且呈剂量依赖性。14d可以使A549细胞发生核皱缩，流式细胞术的结果表明14d可以诱导A549细胞发生凋亡，并可显著提高A549细胞内ROS水平。

制药工程学院药物化学专业2021级博士研究生李泰为文章第一作者，制药工程学院刘晓平副教授和胡春教授为文章的通讯作者。

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107358.