近日，药物化学领域权威期刊Bioorganic Chemistry (IF = 5.1)发表了沈阳药科大学制药工程学院胡春/刘晓平课题组和中国科学院深圳先进技术研究院王言团队在DKK1-Wnt/β-catenin通路抑制剂研究领域的最新成果，文章题目为“Design, Synthesis and Anti-osteosarcoma Activity Study of Novel Pyrido[2,3-d]pyrimidine Derivatives by Inhibiting DKK1-Wnt/β-Catenin Pathway”。

骨肉瘤是一种高度恶性的原发骨肿瘤，主要影响儿童和青少年。Wnt/β-catenin被证明在骨肉瘤中具致癌作用并被过度激活，DKK1蛋白作为该信号通路的分泌型抑制剂，已成为备受期待的抗肿瘤药物研究靶点。课题组前期研究中发现吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物具有较好的广谱抗肿瘤活性，基于此结构，作者通过骨架跃迁、局部修饰等原理设计并合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物。经抗骨肉瘤增殖活性筛选，发现化合物7m为最优化合物，其抑制人骨肉瘤细胞143B和MG63的IC₅₀值分别为2.89μM和2.65μM。在RT-qPCR和蛋白质印迹实验中，化合物7m可显著提高DKK1的表达，降低β-catenin的磷酸化水平，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。此外，通过Hoechst染色和流式细胞术，可以观察到化合物7m能够诱导骨肉瘤细胞的凋亡。化合物7m为开发治疗骨肉瘤的DKK1-Wnt/β-catenin抑制剂提供了新思路。

制药工程学院化学专业2020级硕士研究生沈燕妮和药物化学专业2019级博士研究生谢倩为文章共同第一作者，制药工程学院胡春教授为文章的通讯作者。

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106848.