近日，药物耐药权威期刊Drug Resistance Updates，2023，68：100951（IF=22.841）发表了我校无涯创新学院景永奎教授课题组和制药工程学院陈国良教授课题组在新型秋水仙碱结合位点微管抑制剂领域的最新成果，文章题目为“Replacing the tropolonic methoxyl of colchicine with methylamino increases tubulin binding affinity with improved therapeutic index and overcomes paclitaxel cross-resistance”。

微管是细胞骨架的重要成分，由微管蛋白亚基组成。肿瘤细胞的快速增殖依赖于微管蛋白的快速聚合和解聚。微管蛋白抑制剂在肿瘤的治疗中发挥巨大作用。微管抑制剂根据结合位点主要分为紫杉烷结合位点、长春花生物碱结合位点和秋水仙碱结合位点（CBS）抑制剂。其中紫杉烷结合位点抑制剂紫杉醇和半合成紫杉醇、长春花生物碱结合位点抑制剂长春新碱和长春碱均已获批用于实体瘤和白血病的一线治疗，但这些药物在临床上出现耐药性，导致其临床应用受限。秋水仙碱结合位点抑制剂秋水仙碱由于在临床试验中的全身毒性等问题，尚未批准用于癌症的治疗。但秋水仙碱结合位点抑制剂有望解决紫杉醇和长春新碱的耐药问题，因此具有深入研究的价值。

课题组选择对秋水仙碱进行结构修饰，希望提高其治疗指数。选用不同的氨基取代基对秋水仙碱C10位的甲氧基进行取代，合成了一系列化合物。通过比较细胞生长抑制活性及与紫杉醇和长春新碱的交叉耐药性，测试化合物的体内抗肿瘤作用及可能的作用机制。结果表明秋水仙碱C10位甲氨基取代可增强抗肿瘤活性，而羟基取代则丧失了抗肿瘤活性。甲氨基秋水仙碱能够在体内外更有效地抑制肿瘤细胞的生长，且无交叉耐药性。进一步研究表明，其可能的作用机制是以独特的方式与微管蛋白结合，并能够稳定地结合于P-gp蛋白，从而抑制P-gp的功能。该项研究证明甲氨基秋水仙碱是一种新型的微管抑制剂，具有克服紫杉醇和长春新碱耐药性的能力。

我校药理学专业博士研究生杨娟娟为文章第一作者，无涯创新学院景永奎教授和制药工程学院陈国良教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2023.100951