药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）发表了沈阳药科大学制药工程学院王绍杰教授课题组在P2Y₁/P2Y₁₂双靶点抑制剂领域的最近研究成果，文章题目为“Switching a Xanthine Oxidase Inhibitor to a Dual-Target Antagonist of P2Y₁ and P2Y₁₂ as an Oral Antiplatelet Agent with a Wider Therapeutic Window in Rats than Ticagrelor”。

急性冠状动脉综合征是一种常见的血栓栓塞性疾病，其严重威胁人类健康。血小板在血栓栓塞性疾病中发挥重要作用，ADP与血小板细胞膜上的两种G蛋白偶联受体P2Y₁和P2Y₁₂结合，然后进一步激活血小板上的糖蛋白受体IIb/IIIa，并导致持续的血小板聚集和血栓生长。目前，临床上广泛应用的抗血小板药物为P2Y₁₂受体抑制剂，例如氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等，展示了较强的抗血栓效果，然而它们均起效较慢，并且具有较高的出血风险，限制了其广泛应用。P2Y₁受体作为治疗血栓性疾病的新型靶点，其抑制剂具有较好的抗血栓效果和较低的出血风险。目前，P2Y₁受体抑制剂还未有上市药物报道。因此，有必要开发P2Y₁抑制剂或P2Y₁/P2Y₁₂双靶点抑制剂，可能会展现更低的出血风险。

Effects of compound 24w on thrombus and bleeding weight.

课题组前期报道了非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂WSJ-557，在其动物体内评价过程中，意外发现其具有明显的抗血小板作用。然后以WSJ-557作为先导化合物，对其进行了结构优化得到了2-苯基-1H-咪唑类衍生物。其中，化合物24w和25w均具有较好的体外ADP诱导的抗血小板活性。药动学评价显示，大鼠口服化合物24w或25w后起效快，其T_max分别为0.46和0.167 h。体内药效学研究表明，化合物24w口服剂量10 mg/kg下与替格瑞洛抗血栓药效相当，且出血风险显著降低，其出血时长和出血重量分别降低了3.54和9.73倍。结果表明，化合物24w具有更宽的治疗窗，安全性更高，可以作为治疗动脉血栓形成及相关疾病的潜在候选药物。

制药工程学院药物化学专业博士生雷玉和张冰为文章共同第一作者，沈阳药科大学制药工程学院王绍杰教授为本文通讯作者，生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为本文共同通讯作者。

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https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01524