近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）发表了沈阳药科大学制药工程学院王绍杰教授课题组在新型黄嘌呤氧化酶抑制剂领域的研究成果2篇，文章题目分别为“Intramolecular hydrogen bond interruption and scaffold hopping of TMC-5 led to 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)pyrimidine-4/5-carboxylic acids and 6-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones as potent pyrimidine-based xanthine oxidase inhibitors”和“Design, synthesis, and biological evaluation of N-(3-cyano-1H-indol-5/6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamides and 5-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1H-indole-3-carbonitriles as novel xanthine oxidase inhibitors”。

高尿酸血症是一种代谢性疾病，所产生的尿酸盐结晶沉积在关节和肾脏中引发痛风性关节炎和尿酸性肾结石。目前高尿酸血症的发病率逐年提升，但治疗药物仍十分有限且副作用大，因此开发低毒高效的新型降尿酸药物有重要意义。

黄嘌呤氧化酶（XO）是体内尿酸生成过程中的关键限速酶，可催化次黄嘌呤向黄嘌呤及黄嘌呤向尿酸的转化。因此，抑制XO的活性能有效降低尿酸水平，进而预防和治疗高尿酸血症、痛风等相关疾病。

课题组前期研究发现嘧啶类XO抑制剂具较大的潜力，采用FBDD策略设计了一系列吲哚-嘧啶衍生物，其中化合物13g和25c展现出了较好的体外活性，IC₅₀值分别为0.16μM和0.085μM，均在10mg/kg剂量下显著降低大鼠血清尿酸水平，具有后续研究的潜力。另一方面，在嘧啶类XO抑制剂TMC-5的基础上，通过破坏分子内氢键和基于分子内氢键的骨架跃迁这两种策略，分别设计了嘧啶羧酸系列和嘧啶并吡唑酮系列化合物，其中优选化合物15a和19a表现出显著的体外和体内活性，为XO抑制剂的研究提供了新思路。

制药工程学院药物化学专业博士生张冰和赵佳星为文章第一作者，王绍杰教授为文章通讯作者。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113928

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114086