近日，药物化学学科权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.8）在线发表了沈阳药科大学翟鑫教授和王立辉教授课题组在表观遗传调控用于肿瘤治疗领域的新进展，即非核苷类DOT1L^R231Q抑制剂的首次发现及其用于肺癌治疗的探索。文章题目为“Discovery of Novel Non-nucleoside DOT1L^R231Q Inhibitors with Improved Pharmacokinetic Properties and Anti-lung Cancer Efficacy”。

DOT1L是唯一已知的H3K79甲基转移酶，在转录调节、细胞周期调节能等方面具有重要作用。在前期针对DOT1L的研究中，本研究团队创新性发现其DOT结构域的多种功能获得性突变，并通过点突变、Tet-On/Off调控等技术首次在体内外证实，以R231Q突变为代表的DOT1L功能获得性突变作为肺癌驱动因子，可能是肺癌治疗的有效靶标。在此基础上，首创性开展了含腺苷母核的第一代DOT1L^R231Q抑制剂的合理设计与优化，并获得了具有良好体内外抗肺癌功效的活性先导物37，然而该分子受其结构中腺苷片段的影响，体内半衰期仅为1.91 h。

以改善药代动力学性质为目的，基于DOT1L^R231Q突变蛋白结合腔的结构特征，以腺苷类化合物37和SGC0946为先导化合物，本课题组开发出具有3-(氨甲基)吡咯烷-3-醇全新骨架的第二代DOT1L^R231Q抑制剂。经多水平活性筛选，得到了优选分子TB22，对H460^R231Q细胞表现出低微摩尔水平的抗增殖活性（IC₅₀ = 2.85 μM），是SGC0946活性的13倍（IC₅₀ = 38.00 μM）。在体外细胞实验中，TB22可有效抑制多种携带R231Q突变肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭、自我更新等多种恶性表型。体内药效学研究发现，TB22以20 mg/kg剂量给药能够显著抑制肿瘤生长（TGI = 60.57%），且安全性良好。通过腹腔和静脉注射两种给药方式进行TB22的药代动力学研究，发现其半衰期延长至6.06 h，且腹腔生物利用度良好（F= 92.2%）（图1）。分子机制研究表明，TB22能有效降低H460^R231Q细胞内RAF1、p-MEK、p-ERK的表达，证实其通过调节MAPK/ERK信号通路来抑制携带R231Q突变肺癌细胞的恶性表型。

图1. TB22的结构及部分药理实验结果。

制药工程学院博士后谭泽晖和生命科学与生物制药学院药理学专业2021级硕士郭宁为文章共同第一作者，沈阳药科大学制药工程学院翟鑫教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为共同通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目的支持。

文章DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01096