近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry (IF=6.8)在线发表了我院郭春教授课题组在抗耐药真菌小分子化合物研究领域的最新成果，文章题目为“Discovery of Novelα,β-unsaturated Amide Derivatives as Candidate Antifungals to Overcome Fungal Resistance”。

唑类抗真菌药物是通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）的活性来阻碍真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，从而破坏真菌细胞膜的完整性，起到抑制真菌生长的作用。由于唑类抗真菌药物在临床上广泛应用所导致的严重耐药，使得临床治疗真菌感染更加困难。因此，亟需开发新型的具有抗耐药活性的唑类新药。

在课题组前期研究中，含香豆素片段的化合物A32表现出了强效的抗耐药菌活性。然而，化合物A32的肝微粒体稳定性较差，因此需要对其进行进一步结构优化以克服这些缺点。在本研究中，课题组将不稳定的香豆素环替换为α,β-不饱和酰胺片段，从而将肝微粒体稳定性提高了4倍，同时保持了较强的抗真菌作用包括对氟康唑耐药菌的活性。随后的甾醇成分分析和形态学观察实验表明，这些新化合物的作用靶标是CYP51。抗耐药菌机制研究表明化合物能够抑制真菌生物被膜的形成和下调相关耐药基因（ERG11、CDR1、CDR2和MDR1）的表达。与此同时，化合物C07具有刺激产生细胞内源性活性氧的能力从而显示出强大的杀菌作用。重要的是，化合物C07在腹腔给药后显示出令人满意的体内抗耐药真菌活性。此外，化合物C07还显示了较好的药代动力学特性和低毒性。所有研究结果表明这些α,β-不饱和酰胺衍生物，特别是C07，是治疗耐唑类念珠菌感染的潜在候选化合物。

制药工程学院药物化学专业2020级博士研究生闫重左为文章第一作者，制药工程学院郭春教授、侯状副教授和生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为本文共同通讯作者。该课题得到了国家自然科学基金面上项目(82273790)基金的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00593

近年来，郭春教授课题组致力于抗真菌活性小分子的发现研究，已在药物化学领域权威期刊J. Med. Chem.和Eur. J. Med. Chem.上发表了多篇研究论文，为该领域的创新药物研究提供了新型先导化合物和活性小分子。