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赵燕芳/宫平课题组在新型FLT3/JAK2双靶点抑制剂研究领域取得新进展

发布时间:2023/05/06 14:32:58   发布机构: 制药工程学院    浏览次数:

近日,药物化学权威期刊Bioorganic Chemistry (IF =5.307)发表沈阳药科大学制药工程学院赵燕芳/宫平课题组在新型FLT3/JAK2双靶点抑制剂研究领域的最新成果,文章题目为“2-Aminopyrimidine derivatives as selective dual inhibitors of JAK2 and FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia”。

FLT3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的细胞因子受体,与多种造血系统恶性肿瘤相关,在70%以上的AML、急性淋巴细胞白血病和慢性髓系白血病中过度表达。在AML患者中有近30%发生FLT3突变,进而引起FLT3不依赖于配体的自磷酸化,并启动下游通路如JAK2-STAT5、Ras/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等,促进肿瘤的发生和发展。JAK2能单独介导促红细胞生成素等细胞因子的生成,与下游的STAT5形成信号转导通路,在骨髓、红细胞和血小板的生成过程中发挥重要作用。

研究发现,FLT3和JAK2具有相互促进的作用:随着FLT3水平的提高,体内磷酸化的JAK2 (p-JAK2)水平相应明显升高;在携带FLT3-ITD突变的AML细胞中,JAK2信号的负调节水平相应降低,使FLT3-ITD突变更易激活下游的STAT5信号通路,从而促进AML细胞异常增殖。因此,同时作用于FLT3和JAK2的双重抑制剂有望解决因旁路激活而产生的FLT3适应性耐药问题,更有效控制AML的发展进程。

课题组前期研究获得优选化合物BC-14l(Bioorg Chem, 2020, 104: 104361),其对FLT3(IC50=0.68 nM)和JAK2(IC50=1.8 nM)表现出较强的抑制活性,但对JAK3(IC50=4.0 nM)也表现出一定的抑制作用。在AML治疗过程中,抑制JAK3会导致白细胞减少和感染等免疫抑制副作用。通过分子对接和蛋白叠合分析,发现JAK2和JAK3的RNI (Arg-Asn-Ile)和RD (Arg-Asp)序列组成的区域存在构象差异,使JAK2在该区域有较大的空腔,对该区域进行改造有望提高对JAK2的选择性。BC-14l与JAK2和JAK3的分子对接显示,嘧啶2位的取代基靠近此构象差异区域。因此,作者在嘧啶2位苯环上引入不同空间取向以及不同体积的取代基或者并入环系,得到一系列2-苯氨基嘧啶类化合物。其中,化合物11r对JAK2、FLT3和JAK3表现出抑制活性,IC50值分别为2.01 nM、0.51 nM和104.4 nM;对突变激酶也表现出优异的抑制活性,对FLT3D835Y、FLT3-ITD和JAK2V617F的IC50值分别为2.95 nM、0.36 nM和5.83 nM;对多种细胞系也表现出显著的抑制作用:HEL (IC50=1.1μM)、MV4-11(IC50=9.43 nM)、RPMI-8226(IC50=0.793μM)、NCI-H929(IC50=7.743μM)、Ba/F3-FLT3-ITD-D835Y(IC50=0.099μM)和Ba/F3-FLT3-ITD-F691L(IC50=0.042μM)。此外,11r表现出中等的肝微粒体稳定性,在HLMs中的半衰期为44.4 min,在RLMs中的半衰期为143 min。11r在大鼠中表现出可接受的药代动力学特性(Tmax=5.33 h, Cmax=38.7 ng/mL, AUC=522ng·h·mL-1, F=25.2%)。进一步研究表明,化合物11r以剂量依赖的方式诱导MV4-11细胞凋亡。化合物11r具有进一步开发的潜力。

文章第一作者为沈阳药科大学2020级药物化学博士研究生徐思聪,沈阳药科大学制药工程学院赵燕芳教授、刘亚婧教授为本文共同通讯作者。

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045206823001025

文章DOI:https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106442

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