近日，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》(IF=8.039)在线发表了沈阳药科大学制药工程学院陈国良教授课题组和生命科学与生物制药学院王立辉教授课题组在表观遗传调控用于肿瘤治疗领域取得新进展，即首次设计合成了新型G9a/EZH2双重抑制剂。文章题目为“Discovery of Dual Lysine Methyltransferase G9a and EZH2 Inhibitors with In Vivo Efficacy against Malignant Rhabdoid Tumor”。

近年来，对于PKMTs相互串扰的研究层出不穷，许多报道证明G9a和EZH2在SET结构域同源性较高，可以相互结合，相互影响组蛋白甲基化水平并协同促进多种肿瘤发生发展，但目前只有HKMTi-1-005一种G9a和EZH2双靶抑制剂。与单一抑制剂相比，G9a/EZH2双重抑制剂可以同时阻断多种血液肿瘤和实体瘤细胞的增殖和转移途径，是非常有前途的癌症治疗策略。

本课题组以Tazemetostat和BIX-01294为先导化合物，运用拼合原理并结合计算机辅助药物设计，设计并合成了一系列G9a/EZH2双靶点抑制剂。其中化合物15h对RD细胞和SW982细胞抗增殖活性最强(RD: IC₅₀= 19.63 ± 0.18 μM; SW982: IC₅₀= 19.91 ± 0.50 μM)，优于先导化合物。体外酶活性评价显示化合物15h在体外对EZH2(IC₅₀= 4.35 ± 0.02 nM)和G9a(IC₅₀= 2.90 ± 0.05 nM)保持良好的抑制活性。横纹肌肉瘤RD细胞异种移植小鼠模型评估结果显示，化合物15h(20 mg/kg, TGI: 86.6%)的肿瘤抑制效果显著优于单一EZH2抑制剂Tazemetestat (20 mg/kg, TGI: 69.2%)。一系列靶点特异性检测实验和选择性实验结果表明，化合物15h通过特异性抑制EZH2和G9a而发挥抗肿瘤作用。此外，还开展了化合物15h的代谢稳定性、药代动力学特征、血浆蛋白结合率、初步安全性等评估，结果表明化合物15h具有良好的成药性。15h是治疗恶性横纹肌肉瘤和其他肿瘤的潜在候选药物。

制药工程学院药物化学专业2020级博士生石雅洁和生命科学与生物制药学院药理学专业2019级博士生张楸樾为文章共同第一作者，沈阳药科大学制药工程学院陈国良教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为共同通讯作者。

文章DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00003