近日，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 7.446）在线发表了沈阳药科大学制药工程学院宫平教授团队秦铭泽副教授研究小组在小分子免疫调节药物领域的最新研究成果，文章题目为“Discovery of 4-Arylindolines Containing a Thiazole Moiety as Potential Antitumor Agents Inhibiting the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 Interaction”（10.1021/acs.jmedchem.0c01958）。

研究表明，肿瘤细胞在T细胞的杀伤作用下通过适应性表达PD-L1（Programmed Cell Death-1）从而激活PD-1免疫检查点实现免疫逃逸。PD-1与其配体PD-L1结合时产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞的活化、增殖以及IFN-_γ、IL-2等细胞因子的释放。靶向抑制PD-1/PD-L1相互作用可有效解除T细胞免疫抑制状态，恢复其识别、杀伤肿瘤细胞功能。

研究小组采用基于结构的药物设计策略对前期发现的活性化合物进行了多轮结构优化，得到活性显著的化合物A30。进一步实验表明，A30在分子水平上可显著抑制PD-1/PD-L1相互作用，其IC50值为11.2 nM；有效促进T细胞增殖，并恢复其释放IFN-_γ功能；有效抑制4T1及过表达PD-L1的CT26/PD-L1动物模型肿瘤生长，且具有良好的安全性。作用机制研究表明，A30可显著改善CT26/PD-L1组小鼠肿瘤组织淋巴细胞浸润，提高CD8⁺/CD3⁺比值，促进CD3⁺T细胞释放IFN-_γ和IL-2的能力，且增大CD3⁺T细胞的占比及增强杀伤功能。以上研究表明，A30可作为有效的免疫调节化合物开展后续研究。

沈阳药科大学制药工程学院秦铭泽副教授为本文第一作者及共同通讯作者，中山大学博士后徐从军为本文共同通讯作者，沈阳药科大学生命科学及生物制药学院王立辉教授为本文共同通讯作者。

文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01958

附图：

Figure 1. In vivo antitumor activity of A30 in CT26/PD-L1 and CT26/vector models.